위대한 화가인 빈센트 반 고흐는 자신의 귀를 자른 것으로 유명합니다. 비단 고흐가 아니더라도 뛰어난 창의력을 가진 수 많은 예술가들이나 과학자들의 경우 기행을 하는 경우가 역사에 보면 상당히 많이 기록되어 있다는 것을 알 수 있습니다. 그런데, 실제로 창의력과 이런 기행을 유발할 수 있는 정신증(psychosis)이 밀접하게 연관되어 있다는 유전자 연구결과가 Psychological Science 라는 저널에 발표가 되었습니다.
이 연구는 헝가리의 셈멜바이스(Semmelweis) 대학의 심리학자인 Szabolcs Kéri 연구팀에서 수행을 하였습니다. 연구팀은 뇌의 다양한 프로세스에 영향을 미치는 neuregulin 1 이라는 유전자에 주목을 하였습니다. 이 유전자는 신경세포(neuron)들 사이의 소통을 만들어내고, 만들어진 연결을 더욱 강화하는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 그런데, 이 유전자에 변형이 있을 경우에는 정신분열증(schizophrenia)이나 조울증(bipolar disorder)과 같은 심각학 정신과적 질환에 시달릴 위험도가 훨씬 높아진다는 것을 이 연구팀은 알아냈습니다.
연구자들은 자신이 매우 창의적이고 성취를 많이 했다고 자부하는 사람들을 자발적으로 먼저 끌어 모았습니다. 이들을 대상으로 몇가지 테스트를 하였는데, 여기에는 지능과 창의력 테스트 등이 포함됩니다. 창의력을 테스트하기 위해서 피험자들에게 대단히 이상한 여러가지 질문들에게 답변을 하도록 하였고, 그 답변의 독창성과 유연함에 따라 스코어를 매겼습니다. 또한, 일생동안 이룩한 다양한 창의적인 성과등에 대한 질문과 조사도 병행하였습니다.
그 다음 혈액을 채취해서 neuregulin 1 유전자와 창의성과의 상관관계를 보았는데, 이 유전자의 변형이 있는 사람들의 경우 창의력 테스트 평가점수가 그렇지 않은 사람들에 비해 월등히 높았고, 일생동안 성취한 창의적인 성과도 훨씬 많았습니다. 어찌 보면 정말 창의적인 천재들 중에 정신질환으로 고통받은 사람들이 많았던 것도 우연은 아닐지도 모르겠습니다.
주변에 밤에 늦게 자고도 아침마다 일찍 일어나는 사람을 보신 적이 있으신가요? 단 4시간만 자고도 아무렇지도 않은 사람을 보면서, 정말 대단하다고 느끼시지는 않았는지요? 이렇게 적게 자고 일찍 일어나는 사람들이 상당부분 유전자의 돌연변이가 있어서 그렇다는 새로운 연구결과가 나와서 화제입니다.
그 동안 어떤 사람들은 하루 4시간 수면으로 충분한데, 어떤 사람들은 12시간으로도 부족한 것에 대한 이유를 정확히 몰랐습니다. 다만, 오랫동안 어떠한 유전자 수준의 변이가 있지 않았을까 의심하는 정도였지요 ...
2001년 유전학자인 Ying-Hui Fu와 그의 동료들은 Per2라는 유전자의 돌연변이가 FASPS(familial advanced sleep-phase syndrome)라는 일종의 수면관련 유전병의 원인이 된다는 것을 알아냈습니다. 이 증후군을 가지고 있으면 수면시간 자체는 8시간 정도로 일반인과 큰 차이가 없었지만, 저녁 6~7시면 잠자리에 들고, 새벽 3~4시에 일어나는 독특한 수면 사이클을 가지고 있습니다.
이 연구의 발표가 있자, 미국 전역에서 비슷한 증상을 가진 사람들이 자발적으로 Dr. Fu를 찾아왔는데, 이들의 DNA 샘플을 모았더니 60개가 넘는 가족들의 유전자 정보를 확보하게 되었습니다. Dr. Fu의 연구팀은 수면 패턴에 영향을 미치는 유전자 돌연변이에 대해 다양한 연구를 수행했는데, 2005년 FASPS와 연관된 또다른 돌연변이를 찾아냈습니다. 이 돌연변이는 DEC2라는 유전자에 있었는데, 이 유전자는 우리 몸의 하루의 사이클을 제어하고, 사람의 수면/기상 사이클을 조절하는 유전자들의 발현을 조절합니다. 이 유전자의 문제가 있을 경우 수면의 길이에 영향을 미치는데, 2005년의 연구에서는 한 가족의 모녀에서 이 돌연변이가 발견되었습니다.
추가적인 연구에서 Fu의 연구팀은 DEC2 유전자의 돌연변이를 일으킨 쥐를 만들어 실험을 했는데, 이 쥐는 일반적인 쥐보다 한 시간 정도 적게 잠을 잔다는 것을 발견하고 이 결과를 세계적인 과학잡지인 사이언스에 발표했습니다. 이 연구결과는 초파리에도 적용이 되었는데, DEC2 유전자 돌연변이가 있을 경우 일반적인 다른 초파리보다 2시간 정도 적게 수면을 취합니다.
DEC2 유전자가 단독으로 수면시간이 다른 사람보다 적은 사람들을 모두 설명할 수 있는 것은 아닐 것입니다. 유전자 자체도 복수가 관여할 것으로 생각되며, 환경적 요인도 있을 것입니다. 그렇지만, 어쨌든 유전자의 돌연변이가 수면의 길이에 영향을 미친다는 사실 자체는 꽤나 흥미로운 발견입니다.
제가 아는 사람들 중에도 수면습관과 수면시간이 무척 짧은 사람들이 있습니다. 혹 이 분들도 이런 돌연변이를 가지고 있는 것이 아닐까요? 이 돌연변이는 좋은 것일까요? 나쁜 것일까요? 흥미로운 대목입니다.
인간유전자 프로젝트(Human Genome Project, HGP)는 앞으로의 현대의학을 송두리째 바꾸어 놓을 큰 사건으로 평가받고 있습니다. 1990년 시작된 인간의 유전자의 대부분(일부 사람들마다 다른 부분을 제외한)이 해독된 것이 2003년으로 이를 바탕으로 앞으로의 의학이 큰 발전을 이룰 것으로 기대되고 있습니다.
이러한 유전자 의학 시대에 있어 가장 중요한 것은 바로 질병의 진단 및 치료와 관련한 유전자를 찾아내는 것입니다. 그렇기 때문에, 신약을 개발하기에 앞서 전세계에 있는 수많은 연구자들이 질병과 관련될 것으로 추정되는 유전자 염기서열을 찾아서 이를 지적재산권으로 특허를 걸어놓는 작업을 최우선적으로 하고 있었습니다. 이렇게 특허가 걸린 유전자 염기서열을 이용하여 단백질이나 RNA, DNA 신약을 개발하게 되면 곧바로 특허의 침해가 되기 때문에 모두들 사활을 걸고 전쟁을 하고 있는 셈입니다.
사실 인간유전자 프로젝트가 가지는 의미는 단순히 인간의 유전자 코드를 대부분 해독했다는 수준의 것이 아닙니다. 여기에 더해, 그동안 지적재산권의 확보를 위해 전세계의 큰 회사들이 독자적으로 진행하던 유전자 정보를 공동의 작업을 통해 상당부분 개방적 협업을 통해 해결함으로써 인류의 공익에 이바지할 수 있게 된 부분도 간과할 수 없습니다. 이제 미국보건원의 젠뱅크(GenBank)는 세계 최대의 공개된 유전정보 데이터베이스가 되었습니다.
1980넌대 초 유전정보에 대한 특허권을 허용한 미국 법원의 판결에 따라, 영리와 비영리를 가리지 않고 수 많은 회사와 학교, 연구소 등이 유전자 특허 출원에 열을 올렸습니다. 이렇게 무분별하게 출원된 유전자 서열 특허는 미국과 유럽에 각각 수만 건에 이르게 되었으며, 수 많은 특허분쟁이 생기게 되었습니다. 이미 인간 염색체 중의 약 20% 정도가 사기업이 소유하고 있는데, 여기에는 C형 간염이나 당뇨병 관련 유전자와 같은 중요한 것들도 포함되어 있습니다. 이렇게 특허를 소유한 측에서는 이 분야의 연구를 독점적으로 수행하게 됩니다.
문제는 이렇게 사적으로 소유된 유전자 정보가 실제로 중요한 질병의 치료에 쓰이는 치료제 개발에 시간적으로나 비용적인 손실을 가져온다는 것입니다. 신약을 개발할 능력은 안되지만 일단 질병의 목표가 되는 유전자의 서열만 찾아낸 수 많은 연구자들 및 벤처기업이 이를 지적재산권으로만 묶어놓고, 실제 신약개발을 할 수 있는 제약회사들과의 타협에 실패를 하면서 전체적인 공익이 후퇴하는 현상이 나타난 것입니다.
이와 같이 특허가 폭증함에 따라, R&D 예산 역시 비능률적으로 증가하게 되었으며 이는 결국 신약개발에 대한 부담이 소비자로 넘어오는 과정을 거쳐, 최종 소비자인 환자들에게 부담이 전가되는 사이클이 형성되었습니다. 즉, 황금을 찾아나선 모든 이들에게 돈을 지불하려다 보니, 황금의 가격이 너무나 올라서 사줄 사람이 없는 황당한 상황이 연출된 것입니다.
머크와 워싱턴 의대의 활약
이렇게 유전자를 기반으로한 신약개발에 있어서의 유전정보 특허문제와 비용문제로 신약개발이 지지부진한 상황을 반전시킨 주인공은 뜻밖에도 세계적인 제약회사인 머크(Merck Pharmaceuticals)와 워싱턴 의대 유전자 센터입니다. 1995년 이들은 공동으로 머크 유전자색인(Merck Gene Index)이라는 유전자 염기서열 데이터베이스를 과감하게 공개합니다. 여기에는 1만 5천개의 유전자 염기서열이 포함되어 있었고, 향후에도 발견되는 유전자 염기서열을 지속적으로 공개할 것임을 약속합니다. 3년 동안의 작업이 더욱 진행되어 1998년에는 80만 개가 넘는 염기서열을 발표하기에 이릅니다. 이 전략을 통해 많은 유전자 염기서열 특허공세가 무력화 되었고, 분위기를 반전시키는데 성공을 하였습니다.
당시 수백 만불 이상이 투자되었던 머크의 프로젝트는, 머크의 최상위 경영진의 결단에 의해서 진행이 되었는데 그 의도는 상당히 명확했습니다. 어차피 바이오 기업이 아니라 신약을 개발해서 승부를 해야하는 머크의 입장에서는 유전자 정보를 공개함으로써, 이를 이용한 후속 연구들이 특허침해에 대한 걱정없이 대학이나 여러 연구소들에서 수행이 될 수 있으며 그 중에서 성과가 있는 연구를 바탕으로 새로운 질병에 대한 치료방법이 나타난다면 이를 제빨리 제품화를 하겠다는 것이었습니다. 결국 제약회사의 입장에서는 유전자 염기서열이라는 것은 그 자체로 신약이 되는 것은 아니고, 가장 원시적인 원료에 해당되는 것이기 때문에, 단순한 염기서열로 발목을 잡혀있을 수 없다는 강력한 의지의 표명이었습니다.
SNP 컨소시엄이 결성되다 !
이 전략은 상당히 큰 파장을 불러 일으킵니다. 머크가 선봉에 서자 여러 제약회사들이 거들고 나선 것입니다. 1999년 11개 제약회사들과 비영리단체 하나, IT 기업 두군데가 협력하여 SNP 컨소시엄이 발족합니다. 이 컨소시엄은 공동협업을 통해 유전자 이상에 의한 각종 질병에 대한 정보를 다같이 연구하고 공개하는 활동을 시작하였습니다. SNP(Single Nucleotide Polymorphism)은 단일 염기의 차이에 의해 발생하는 미세한 유전적 차이의 키포인트가 되는 부분으로 수많은 사람들의 차이와 질병에 걸릴확률이나 치료반응 정도 등에 영향을 미칠 수 있는 중요한 정보입니다.
SNP 컨소시엄은 수십 만개 이상이 될 것으로 추정되는 이러한 단일염기의 차이에 대한 정보(SNP)를 찾아내기 위한 노력을 경주하고 있습니다. 2001년 1차 프로젝트 종료시 이들이 찾아낸 SNP는 무려 180만개로 목표의 6배 정도가 되었으며, 일단 찾아낸 것은 특허 출원을 한 뒤에 특허가 등록되면 이를 공개로 풀어버림으로서, 혹시 있을 수 있는 개인이나 연구소, 학계의 방해공작을 차단하였습니다.
SNP 컨소시엄의 이러한 공개방식에 의해 가장 큰 타격을 입은 회사들은 미래형 유전자 기업으로 불리우며 승승장구하던 인사이트(Incyte), 밀레니엄(Millenium Pharmaceuticals), 젠세트(Genset) 등이었습니다. 이들은 유전자 정보를 해독하고, 인력과 장비를 SNP를 찾아내는 것에만 집중을 하면서 자사의 독점적인 SNP 리스트를 만들고, 이를 지적재산권으로 묶는 작업을 기계적으로 수행하던 기업들입니다 (이를 유전자 사냥이라고 부릅니다). 이륻 회사는 SNP 관련 특허 개당 최소 5천만 달러에서 1억 달러의 수익을 예상하고 있었다고 하니, SNP 컨소시엄에서 얼마나 커다란 타격을 입었는지 상상이 됩니다.
이제 대부분의 주요 SNP는 발견이 된 상태로, 새로운 진단법과 치료제를 개발하기 위한 더욱 상위의 연구들이 한창 진행 중에 있습니다.
우리나라 생명공학 연구소들과 대학, 기업들도 변해야 한다!
이제는 어떤지 모르겠습니다만, 필자의 기억으로는 우리나라 생명공학 기술을 리드하던 한국생명공학연구원(KRIBB, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology) 역시 가장 중요한 연구과제들이 한국인에게 많은 위암이나 간암과 같은 질환에 특이적인 SNP를 찾아서 이를 특허등록하는 것으로 기억합니다. 대학도 어떻게든 염기서열을 찾아내서 특허등록하고 이를 이용해서 산업화를 하려던 노력을 기울였습니다.
그렇지만, 전세계가 현재 움직이는 방식은 그것과는 거리가 멉니다. 이제는 그렇게 기계적인 연구방식 보다는 보다 고급스럽고 질병의 치료 및 진단에 유용한 기술연구에 초점을 맞추어야 할 것으로 생각되고, 가능하면 강력한 글로벌 협업에 동참을 하면서 역할을 찾아보는 것이 좋을 것 같습니다.
가장 대표적인 성공사례로 현재 코스닥의 바이오 황제주로 높은 평가를 받고 있는 셀트리온이 있습니다. 이 회사는 유전자 연구의 성과에 의한 신약이 결국에는 단백질 및 항체생산과 관련한 부분으로 집중될 것을 읽고, 이를 생산하기 위한 생산시설을 미리확보하기 위한 설비투자를 감행하여 다른 경쟁업체보다 월등히 싼 생산단가를 만들어 냄으로써 세계적인 제약회사들과의 협력에 성공하고 있습니다. 암젠(Amgen) 같은 경우에는 자신들이 직접 생산설비까지 해서 생산을 하지만, 그 정도의 물량을 하지 못하는 제약사들은 셀트리온과 같은 CMO(Contracted Manufacturing Organization)의 도움을 받을 수 밖에 없습니다. 이미 BMS와 같은 거대 고객을 만족시키고, 향후 다른 제약회사들의 항체신약 생산에도 관여할 수 있는 생산시설을 갖추게 되어 세계적인 기업이 될 토대를 갖추어 가고 있습니다.
맞춤의학의 시대가 온다.
이렇게 전략과 미래, 그리고 전체적인 비즈니스의 흐름을 읽는 마인드가 없다면 경쟁이 치열한 글로벌 사회에서 살아남기는 힘들 것 같습니다. 어찌 되었든, 이제 다양한 단백질, 항체 및 유전자를 표적으로 하는 신약들이 계속 출시될 것으로 예상됩니다. 앞으로 10년 정도의 기간은 과거 수십 년동안 제약산업을 지배하던 화학물질 기반의 저분자 약물에서 단백질 약물 및 맞춤의학 관련 제품으로 넘어오는 시기가 될 것이고, 고통받는 많은 환자들에게 새로운 치료법이 속속 등장할 것을 기대해 봅니다.
최근 연구에 따르면 피임약을 지속하거나 끊는 경우에 여자들이 남자에 대한 취향이 변할 수 있다고 한다. 해당 연구는 냄새와 관련되어 있다. 남자의 체취는 보통 MHC(Major Histocompatibility Complex) 유전자와 관련이 있다고 알려져 있는데, 알려진 바와 같이 이 유전자는 면역체계와도 밀접한 연관이 있다. 연구자에 따르면 여자들은 보통 자신이 가지고 있는 MHC 유전자와 다른 사람의 체취를 좋아하는 경향이 있는데, 이는 근친결혼이나 비슷한 유전성향을 가진 경우에 나타날 수 있는 자손들의 열성유전자 발현에 따른 면역저하를 본능적으로 관련이 있다고 주장한다.
연구결과는 Proceedings of Royal Society 라는 저널에 발표되었는데, 이러한 일반적인 경향이 여자가 피임약을 복용할 경우 비슷한 MHC 유전자를 가진 사람을 선호하는 쪽으로 변한다고 한다. 어째서 피임약이 이러한 영향력을 가지게 되었는지에 대해서는 알 수가 없지만, 일부 과학자들은 임신이나 호르몬의 변화(피임약을 먹음으로서 마치 임신을 한 듯 몸이 착각)가 이미 만들어진 자손을 친척들에 의해 보호하려는 본능이 작용하는 것으로 설명하고 있다.
작년 Psychological Science에 소개된 연구논문에 의하면 MHC 유전자가 비슷한 남자와 커플이 된 여자는 성적으로 만족하는 경우가 적고, 파트너를 속이는 경향이 MHC가 다른 유전자를 가진 커플에 비해 많다고 한다. 그렇다면, 피임약을 복용하는 여자들의 경우에는 MHC가 비슷한 남자들과 데이트를 시작할 개연성이 높지만, 성적으로 만족을 못시키고 떠날 수 있다는(?) 해석이 가능하고, 반대로 MHC가 다른 남자와 연인관계를 유지하다가 피임약을 끊으면 그 남자에게 훨씬 더 끌리게 된다는 것이다.
이 논문의 공동저자인 리버풀 대학의 크래이그 로버츠 교수는 "이 유전자는 연인관계를 견고하게 만드는데 강력한 효과를 자랑합니다.“ 라고 주장했다.
